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Newsletter AFPric N°17
Qui ne s’est pas posé la question à l’annonce du diagnostic,
« D’où vient cette maladie auto-immune ? ». Aujourd’hui encore,
malgré l’identification de nombreux facteurs génétiques liés à
ces maladies, on ne sait pas encore exactement ce qui les déclenche.
L’environnement a un rôle à jouer, dans la polyarthrite comme dans
d’autres maladies auto-immunes ; mais même si l’on ne connaît pas exactement
le rôle de ces facteurs génétiques, chaque avancée effectuée dans la compréhension
des mécanismes de la maladie est un pas vers un traitement efficace.
1 - La génétique des maladies auto-immunes
Une maladie auto-immune, qu’est-ce que c’est ?
Une maladie auto-immune est une
maladie due à une hyperactivité du système immunitaire.
Le système immunitaire est un ensemble d’organes et de cellules dont le
but est de protéger l’organisme contre les agents étrangers ou
dangereux (virus, bactéries, mais aussi certaines toxines ou cellules
cancéreuses).
Le système immunitaire a une mémoire, c’est-à-dire qu’il se souvient
tout au long de notre vie des agents étrangers qu’il a déjà
rencontrés ; c’est pour cette raison que l’on ne développe
qu’une seule fois certaines maladies : la varicelle, la
rougeole… ou bien qu’on ne les développe jamais si l’on a été vacciné
(un vaccin correspond à une première mise en contact du système
immunitaire avec l’agent étranger rendu non pathogène).
Pour se défendre, le système immunitaire utilise, entre autres, des
cellules (certaines reconnaissent les agents étrangers, d’autres les
détruisent, d’autres encore portent des messages,…), des cytokines
(petites molécules qui ont le rôle de messager entre différents organes
ou cellules) et des anticorps (ce sont des protéines, qui ont pour rôle
de reconnaître très spécifiquement chaque agent étranger).
Les cellules sont vivantes, elles sont la base de tout tissu ou organe
chez les êtres vivants ; elles ont des fonctions propres et
une durée de vie variable. Les cytokines et les anticorps ne sont pas
vivants, ce sont des protéines de structures diverses, qui circulent en
général librement dans le sang, et exercent leur fonction le plus
souvent par contact avec leurs cibles.
Dans les conditions normales,
le système immunitaire n’attaque pas les cellules de son propre
organisme ; on dit qu’il distingue le
« soi » du « non-soi ». On appelle
aussi cela le phénomène de « tolérance au soi ».
L’auto-immunité est la conséquence directe de la rupture de cette
tolérance. Ainsi, au cours d’une maladie auto-immune, le système
immunitaire commet des erreurs et détruit certains tissus de son
organisme, les considérant comme étrangers. Il existe 2 grandes
catégories de maladies auto-immunes : celles qui sont dites
spécifiques d’un organe (un seul organe est touché par l’attaque
auto-immune : le pancréas dans le diabète de type 1, la
thyroïde dans la maladie de Basedow,…) et celles qui sont dites non
spécifiques d’un organe et au cours desquelles plusieurs organes sont
touchés successivement ou simultanément (on les appelle aussi maladies
auto-immunes systémiques, c’est le cas du lupus ou de la polyarthrite
rhumatoïde).
Les maladies auto-immunes sont-elles fréquentes ?
Les maladies auto-immunes, spécifiques et non spécifiques d’un organe, sont assez peu connues du public, mais constituent cependant la 3e cause de maladie en Europe Occidentale et aux États-Unis. À ce jour, on a identifié environ 80 maladies auto-immunes ; les maladies auto-immunes spécifiques d’un organe les plus courantes sont le diabète de type 1, la thyroïdite d’Hashimoto, la maladie de Basedow, la sclérose en plaque,… Les maladies auto-immunes non spécifiques d’un organe les plus fréquentes sont le lupus erythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de Gougerot-Sjögren.
Revenir en hautQuelles sont les causes des maladies auto-immunes ?
Les causes
des maladies auto-immunes restent en grande partie inexpliquées, mais
font l’objet d’intenses recherches. On sait cependant qu’elles
conjuguent un terrain génétique prédisposant et des facteurs
environnementaux. Les facteurs génétiques sont complexes et il en
existe certainement beaucoup. Certains gènes sont principalement
responsables de l’augmentation du risque de maladie auto-immune en
général, alors que d’autres sont impliqués dans le développement de
maladies spécifiques. Il est assez fréquent d’observer dans la famille
d’un sujet atteint d’une maladie auto-immune, des parents proches ou
éloignés qui présentent la même maladie auto-immune ou une autre.
Toutefois, ces caractères génétiques ne semblent pas être transmis de
façon classique (comme la couleur des yeux chez les hommes par exemple,
où l’on sait expliquer les transmissions, les dominances des couleurs
foncées sur les couleurs claires…). De plus, la transmission de
facteurs génétiques prédisposant aux maladies auto-immunes ne suffit
pas à entraîner la maladie : par exemple chez de vrais
jumeaux, si l’un est atteint de lupus, l’autre développera la maladie
dans 25 à 50 % des cas. Ce taux tombe à 2 % chez de
simples frères et sœurs. Cela illustre bien que si le patrimoine
génétique est important, il est loin d’être suffisant pour expliquer le
développement d’une maladie auto-immune et le risque de passage des
parents aux enfants est faible, quoique variable en fonction des
maladies.
Quels sont les facteurs génétiques connus des maladies auto-immunes ?
On parle de
facteur génétique et non de gène, car nous avons tous le même nombre de
gènes, placés de la même façon sur notre ADN. Chacun de ces gènes peut
prendre plusieurs formes, ce qui nous rend unique (par
exemple 1 gène « couleur des yeux » dont il existe
plusieurs formes ou allèles : bleu, vert, marron,… ;
il en va de même pour beaucoup de gènes, sachant que nous en avons
environ 25 000 !).
On sait qu’il existe des gènes qui prédisposent à différentes maladies
auto-immunes ; le plus connu est HLA mais il y a aussi PTPN22
qui joue un rôle dans la polyarthrite rhumatoïde, le lupus, le
vitiligo, le diabète de type 1… Il y a également un autre gène nommé
IRF5 qui joue un rôle dans le lupus, la polyarthrite rhumatoïde et qui,
plus récemment, a montré qu’il jouait aussi un rôle dans le syndrome de
Gougerot-Sjögren. Tous ces gènes ne sont donc pas spécifiques d’une
maladie mais favorisent un état d’auto-immunité.
Pris indépendamment, le poids de chacun de ces gènes est très modeste
dans le développement de la maladie : on estime que le risque
conféré par un variant est de une fois et demi à deux fois plus
important que le risque retrouvé dans la population générale, c’est
donc vraiment très faible.
En quoi la connaissance de ces facteurs génétiques peut-elle nous être utile ?
Dans un organisme vivant, un
gène permet la fabrication d’une protéine ; cette protéine, sa
quantité, son activité, le moment et l’endroit où elle sera
synthétisée… sont autant d’éléments nécessaires à sa fonction et à
celle de l’organisme tout entier. On peut donc imaginer qu’en
comprenant la fonction du gène étudié, on pourra comprendre ce qui
résulte de la synthèse (ou de la non synthèse parfois) de la protéine.
Ce n’est pas un hasard si beaucoup de facteurs génétiques identifiés
sont des variants de gènes codants pour des protéines jouant
directement ou indirectement un rôle dans le système immunitaire.
Si l’on arrive à identifier un dysfonctionnement, on peut imaginer
trouver la parade, c’est-à-dire un traitement qui corrigerait la
fonction déficiente. C’est tout l’enjeu de la compréhension des
mécanismes des maladies auto-immunes, mais à l’heure actuelle, les
mécanismes initiateurs de ces maladies sont encore mal connus, on
connaît beaucoup mieux les mécanismes effecteurs.
La polyarthrite
rhumatoïde est une maladie auto-immune systémique, c’est-à-dire qui
peut toucher plusieurs organes. Généralement, seules les articulations
sont touchées, mais on peut constater d’autres atteintes, notamment au
niveau des poumons, du cœur ou des muscles.
Comme d’autres maladies auto-immunes décrites plus haut, la
polyarthrite rhumatoïde est une maladie multi-factorielle, dont
l’origine est en partie génétique (on estime cette part à
30 %) et en partie due à des facteurs d’environnement.
Voir NL N° 4 : LES CAUSES ET ORIGNES DE LA PR
On a démontré l’existence des facteurs génétiques en observant des
familles où plusieurs membres sont atteints de polyarthrite
rhumatoïde ; en effet, la prévalence* de la PR chez les
apparentés du premier degré d’une personne atteinte varie entre 2 et
12 %, alors qu’il est de 0,2 % à 1 % dans la
population générale.
Chez les vrais jumeaux, les deux sont atteints dans 12 à 30 %
des cas, ce qui montre bien que nos gènes ont certainement un rôle à
jouer dans le développement de cette maladie, mais que ce rôle est
toutefois mineur.
* prévalence = nombre de cas dans une population, à un instant donné
À ce jour, nous connaissons quelques-uns de ces variants génétiques,
que l’on retrouve plus fréquemment (mais pas obligatoirement) chez les
personnes atteintes de PR ; on les retrouve également chez des
personnes non atteintes, ce qui indique qu’ils ne sont pas les seuls
responsables du déclenchement de la PR :
- le gène HLA : les variants HLA DR1 ou DR4 sont associés à la
PR avec un risque variable. On les retrouve chez 75 % des
personnes atteintes de PR mais aussi chez 40 % de la
population générale. Ces allèles ne sont donc ni nécessaires ni
suffisants au développement de la polyarthrite rhumatoïde et on pense
plutôt que c’est l’association de plusieurs facteurs génétiques qui
confère cette prédisposition à développer la maladie.
Il est intéressant de noter que l’association de ces variants HLA avec
le risque de développer une polyarthrite n’existe que dans certaines
populations, en effet, cette association n’est pas retrouvée chez les
Afroaméricains et Hispano-américains.
- le gène PTPN22 : un variant est associé à la PR, mais
également au diabète de type 1 et au lupus. Ce variant semble favoriser
l’apparition d’auto-anticorps dirigés contre des éléments de
l’organisme. On retrouve ce variant chez 30 % des personnes
atteintes de PR avec facteur rhumatoïde et chez environ 20 %
de la population générale.
Il existe très certainement de nombreux autres facteurs génétiques de
susceptibilité à la PR ; leur identification nécessite la
participation de tous, les malades et leur entourage, les
rhumatologues, les chercheurs,…
Nous l’avons expliqué plus haut, l’identification de ces facteurs
génétiques permet d’envisager des perspectives thérapeutiques, mais
également diagnostiques ou pronostiques. En effet, on envisage
aujourd’hui l’existence probable de différentes formes de polyarthrite,
pouvant répondre chacune à leur manière aux traitements. La
pharmacogénétique est une nouvelle discipline qui étudie justement
cette particularité.
Les connaissances sur l’origine génétique des maladies auto-immunes
devraient s’accroître dans les années à venir ; cependant,
leur identification n’est pas forcément synonyme de solution
thérapeutique. Mais c’est en comprenant l’ensemble des composantes de
ces maladies (génétique, environnement, mécanismes physiologiques,…)
que l’on augmentera les chances de trouver un jour un traitement
permettant une rémission définitive chez tous les malades.
La PR est la résultante de facteurs génétiques de prédisposition et de facteurs d’environnement. On admet que 30 % du sur-risque familial de la polyarthrite sont dus aux facteurs génétiques ET DONC que 70 % sont dus à des facteurs d’environnement. La « Campagne des 100 000 » est le premier grand projet scientifique qui va tenter d’identifier ces facteurs déclenchant. Et vous pouvez vous aussi contribuer à cette recherche ! Il vous suffit d’avoir, vous-même ou un proche, accès à internet et de vous inscrire sur www.genhotel.com. Vous serez invité(e) à remplir chaque année, jusqu’en 2016, un questionnaire en ligne qui ne prend que quelques minutes. Ce projet de recherche concerne les polyarthritiques et leur famille avec les conjoints. Chacun de vos parents, proches et éloignés, peut participer. Alors, n’attendez plus, à vos claviers !
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