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Newsletter AFPric N°17

Qui ne s’est pas posé la question à l’annonce du diagnostic, « D’où vient cette maladie auto-immune ? ». Aujourd’hui encore, malgré l’identification de nombreux facteurs génétiques liés à ces maladies, on ne sait pas encore exactement ce qui les déclenche.
L’environnement a un rôle à jouer, dans la polyarthrite comme dans d’autres maladies auto-immunes ; mais même si l’on ne connaît pas exactement le rôle de ces facteurs génétiques, chaque avancée effectuée dans la compréhension des mécanismes de la maladie est un pas vers un traitement efficace.


1 - La génétique des maladies auto-immunes

Une maladie auto-immune, qu’est-ce que c’est ?

Une maladie auto-immune est une maladie due à une hyperactivité du système immunitaire.
Le système immunitaire est un ensemble d’organes et de cellules dont le but est de protéger l’organisme contre les agents étrangers ou dangereux (virus, bactéries, mais aussi certaines toxines ou cellules cancéreuses).
Le système immunitaire a une mémoire, c’est-à-dire qu’il se souvient tout au long de notre vie des agents étrangers qu’il a déjà rencontrés ; c’est pour cette raison que l’on ne développe qu’une seule fois certaines maladies : la varicelle, la rougeole… ou bien qu’on ne les développe jamais si l’on a été vacciné (un vaccin correspond à une première mise en contact du système immunitaire avec l’agent étranger rendu non pathogène).
Pour se défendre, le système immunitaire utilise, entre autres, des cellules (certaines reconnaissent les agents étrangers, d’autres les détruisent, d’autres encore portent des messages,…), des cytokines (petites molécules qui ont le rôle de messager entre différents organes ou cellules) et des anticorps (ce sont des protéines, qui ont pour rôle de reconnaître très spécifiquement chaque agent étranger).
Les cellules sont vivantes, elles sont la base de tout tissu ou organe chez les êtres vivants ; elles ont des fonctions propres et une durée de vie variable. Les cytokines et les anticorps ne sont pas vivants, ce sont des protéines de structures diverses, qui circulent en général librement dans le sang, et exercent leur fonction le plus souvent par contact avec leurs cibles.
Dans les conditions normales, le système immunitaire n’attaque pas les cellules de son propre organisme ; on dit qu’il distingue le « soi » du « non-soi ». On appelle aussi cela le phénomène de « tolérance au soi ». L’auto-immunité est la conséquence directe de la rupture de cette tolérance. Ainsi, au cours d’une maladie auto-immune, le système immunitaire commet des erreurs et détruit certains tissus de son organisme, les considérant comme étrangers. Il existe 2 grandes catégories de maladies auto-immunes : celles qui sont dites spécifiques d’un organe (un seul organe est touché par l’attaque auto-immune : le pancréas dans le diabète de type 1, la thyroïde dans la maladie de Basedow,…) et celles qui sont dites non spécifiques d’un organe et au cours desquelles plusieurs organes sont touchés successivement ou simultanément (on les appelle aussi maladies auto-immunes systémiques, c’est le cas du lupus ou de la polyarthrite rhumatoïde).

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Les maladies auto-immunes sont-elles fréquentes ?

Les maladies auto-immunes, spécifiques et non spécifiques d’un organe, sont assez peu connues du public, mais constituent cependant la 3e cause de maladie en Europe Occidentale et aux États-Unis. À ce jour, on a identifié environ 80 maladies auto-immunes ; les maladies auto-immunes spécifiques d’un organe les plus courantes sont le diabète de type 1, la thyroïdite d’Hashimoto, la maladie de Basedow, la sclérose en plaque,… Les maladies auto-immunes non spécifiques d’un organe les plus fréquentes sont le lupus erythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de Gougerot-Sjögren.

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Quelles sont les causes des maladies auto-immunes ?

Les causes des maladies auto-immunes restent en grande partie inexpliquées, mais font l’objet d’intenses recherches. On sait cependant qu’elles conjuguent un terrain génétique prédisposant et des facteurs environnementaux. Les facteurs génétiques sont complexes et il en existe certainement beaucoup. Certains gènes sont principalement responsables de l’augmentation du risque de maladie auto-immune en général, alors que d’autres sont impliqués dans le développement de maladies spécifiques. Il est assez fréquent d’observer dans la famille d’un sujet atteint d’une maladie auto-immune, des parents proches ou éloignés qui présentent la même maladie auto-immune ou une autre.
Toutefois, ces caractères génétiques ne semblent pas être transmis de façon classique (comme la couleur des yeux chez les hommes par exemple, où l’on sait expliquer les transmissions, les dominances des couleurs foncées sur les couleurs claires…). De plus, la transmission de facteurs génétiques prédisposant aux maladies auto-immunes ne suffit pas à entraîner la maladie : par exemple chez de vrais jumeaux, si l’un est atteint de lupus, l’autre développera la maladie dans 25 à 50 % des cas. Ce taux tombe à 2 % chez de simples frères et sœurs. Cela illustre bien que si le patrimoine génétique est important, il est loin d’être suffisant pour expliquer le développement d’une maladie auto-immune et le risque de passage des parents aux enfants est faible, quoique variable en fonction des maladies.

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Quels sont les facteurs génétiques connus des maladies auto-immunes ?

On parle de facteur génétique et non de gène, car nous avons tous le même nombre de gènes, placés de la même façon sur notre ADN. Chacun de ces gènes peut prendre plusieurs formes, ce qui nous rend unique  (par exemple 1 gène « couleur des yeux » dont il existe plusieurs formes ou allèles : bleu, vert, marron,… ; il en va de même pour beaucoup de gènes, sachant que nous en avons environ 25 000 !).

On sait qu’il existe des gènes qui prédisposent à différentes maladies auto-immunes ; le plus connu est HLA mais il y a aussi PTPN22 qui joue un rôle dans la polyarthrite rhumatoïde, le lupus, le vitiligo, le diabète de type 1… Il y a également un autre gène nommé IRF5 qui joue un rôle dans le lupus, la polyarthrite rhumatoïde et qui, plus récemment, a montré qu’il jouait aussi un rôle dans le syndrome de Gougerot-Sjögren. Tous ces gènes ne sont donc pas spécifiques d’une maladie mais favorisent un état d’auto-immunité.
Pris indépendamment, le poids de chacun de ces gènes est très modeste dans le développement de la maladie : on estime que le risque conféré par un variant est de une fois et demi à deux fois plus important que le risque retrouvé dans la population générale, c’est donc vraiment très faible.

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En quoi la connaissance de ces facteurs génétiques peut-elle nous être utile ?

Dans un organisme vivant, un gène permet la fabrication d’une protéine ; cette protéine, sa quantité, son activité, le moment et l’endroit où elle sera synthétisée… sont autant d’éléments nécessaires à sa fonction et à celle de l’organisme tout entier. On peut donc imaginer qu’en comprenant la fonction du gène étudié, on pourra comprendre ce qui résulte de la synthèse (ou de la non synthèse parfois) de la protéine. Ce n’est pas un hasard si beaucoup de facteurs génétiques identifiés sont des variants de gènes codants pour des protéines jouant directement ou indirectement un rôle dans le système immunitaire.
Si l’on arrive à identifier un dysfonctionnement, on peut imaginer trouver la parade, c’est-à-dire un traitement qui corrigerait la fonction déficiente. C’est tout l’enjeu de la compréhension des mécanismes des maladies auto-immunes, mais à l’heure actuelle, les mécanismes initiateurs de ces maladies sont encore mal connus, on connaît beaucoup mieux les mécanismes effecteurs.

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2 - La génétique de la PR

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune systémique, c’est-à-dire qui peut toucher plusieurs organes. Généralement, seules les articulations sont touchées, mais on peut constater d’autres atteintes, notamment au niveau des poumons, du cœur ou des muscles.
Comme d’autres maladies auto-immunes décrites plus haut, la polyarthrite rhumatoïde est une maladie multi-factorielle, dont l’origine est en partie génétique (on estime cette part à 30 %) et en partie due à des facteurs d’environnement.
Voir NL N° 4 : LES CAUSES ET ORIGNES DE LA PR

On a démontré l’existence des facteurs génétiques en observant des familles où plusieurs membres sont atteints de polyarthrite rhumatoïde ; en effet, la prévalence* de la PR chez les apparentés du premier degré d’une personne atteinte varie entre 2 et 12 %, alors qu’il est de 0,2 % à 1 % dans la population générale.
Chez les vrais jumeaux, les deux sont atteints dans 12 à 30 % des cas, ce qui montre bien que nos gènes ont certainement un rôle à jouer dans le développement de cette maladie, mais que ce rôle est toutefois mineur.
* prévalence = nombre de cas dans une population, à un instant donné

À ce jour, nous connaissons quelques-uns de ces variants génétiques, que l’on retrouve plus fréquemment (mais pas obligatoirement) chez les personnes atteintes de PR ; on les retrouve également chez des personnes non atteintes, ce qui indique qu’ils ne sont pas les seuls responsables du déclenchement de la PR :

- le gène HLA : les variants HLA DR1 ou DR4 sont associés à la PR avec un risque variable. On les retrouve chez 75 % des personnes atteintes de PR mais aussi chez 40 % de la population générale. Ces allèles ne sont donc ni nécessaires ni suffisants au développement de la polyarthrite rhumatoïde et on pense plutôt que c’est l’association de plusieurs facteurs génétiques qui confère cette prédisposition à développer la maladie.
Il est intéressant de noter que l’association de ces variants HLA avec le risque de développer une polyarthrite n’existe que dans certaines populations, en effet, cette association n’est pas retrouvée chez les Afroaméricains et Hispano-américains.

- le gène PTPN22 : un variant est associé à la PR, mais également au diabète de type 1 et au lupus. Ce variant semble favoriser l’apparition d’auto-anticorps dirigés contre des éléments de l’organisme. On retrouve ce variant chez 30 % des personnes atteintes de PR avec facteur rhumatoïde et chez environ 20 % de la population générale.

Il existe très certainement de nombreux autres facteurs génétiques de susceptibilité à la PR ; leur identification nécessite la participation de tous, les malades et leur entourage, les rhumatologues, les chercheurs,…
Nous l’avons expliqué plus haut, l’identification de ces facteurs génétiques permet d’envisager des perspectives thérapeutiques, mais également diagnostiques ou pronostiques. En effet, on envisage aujourd’hui l’existence probable de différentes formes de polyarthrite, pouvant répondre chacune à leur manière aux traitements. La pharmacogénétique est une nouvelle discipline qui étudie justement cette particularité.

Les connaissances sur l’origine génétique des maladies auto-immunes devraient s’accroître dans les années à venir ; cependant, leur identification n’est pas forcément synonyme de solution thérapeutique. Mais c’est en comprenant l’ensemble des composantes de ces maladies (génétique, environnement, mécanismes physiologiques,…) que l’on augmentera les chances de trouver un jour un traitement permettant une rémission définitive chez tous les malades.

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La PR est la résultante de facteurs génétiques de prédisposition et de facteurs d’environnement. On admet que 30 % du sur-risque familial de la polyarthrite sont dus aux facteurs génétiques ET DONC que 70 % sont dus à des facteurs d’environnement. La « Campagne des 100 000 » est le premier grand projet scientifique qui va tenter d’identifier ces facteurs déclenchant. Et vous pouvez vous aussi contribuer à cette recherche ! Il vous suffit d’avoir, vous-même ou un proche, accès à internet et de vous inscrire sur www.genhotel.com. Vous serez invité(e) à remplir chaque année, jusqu’en 2016, un questionnaire en ligne qui ne prend que quelques minutes. Ce projet de recherche concerne les polyarthritiques et leur famille avec les conjoints. Chacun de vos parents, proches et éloignés, peut participer. Alors, n’attendez plus, à vos claviers !

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