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moi ?
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:
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du Dr Cornelis,
rhumatologue et généticien
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Schéma
« ADN, gènes,
allèles »
Schéma
« Comment se déclenche
la PR ? »
Ce
que je dois retenir
6
questions à propos
de la PR dans ma famille
1000
familles
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N°4
Pourquoi
moi ?
Lequel d’entre nous ne s’est pas posé
cette question à l’annonce du
diagnostic de la polyarthrite rhumatoïde.
La question est simple mais la réponse beaucoup plus
complexe.
On parle de génétique alors que souvent le reste
de la famille n’est
pas atteint ; on parle de facteurs environnementaux mais on ne
les
a pas encore identifiés…
Que sait-on des origines de cette maladie ?
Quelle est la part de la génétique ?
Quels sont les risques pour mes enfants ?
La polyarthrite est
le rhumatisme inflammatoire chronique le plus
fréquent ;
il atteint environ 0,3 % de la population en France.
Cela représente 300 000 malades et environ 7000
à 8000 nouveaux cas par an.
C’est une maladie qui a une composante
génétique, bien qu’elle ne se
transmette
pas comme les maladies héréditaires plus connues
(mucoviscidose, hémophilie,…) ; il est
vrai que les
enfants ou les frères et sœurs de personnes
atteintes de
PR ont un risque un peu plus élevé de
développer
une PR mais celui-ci reste faible toutefois.
La part de la génétique représente 30
% du risque de développer une PR, les
70 % restant sont des facteurs environnementaux, mal connus
à ce
jour, mais aussi indispensables au déclenchement de la
maladie.
A ce sujet, les recherches
avancent, et même si les facteurs favorisants
aujourd’hui identifiés
(le tabac par exemple) ne majorent que faiblement le risque et ne
peuvent
expliquer à eux seuls la survenue d’une PR, ils
permettent toutefois d’aider
à la compréhension des mécanismes
physiopathologiques de la maladie.
- La polyarthrite rhumatoïde est une
maladie à laquelle
on est prédisposé génétiquement, qu’est ce que cela veut dire ? - Les facteurs d’environnement
- La théorie hygiéniste… sommes-nous trop propres ?
- La question des vaccins
- Le tabac, quel impact réel ?
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie à
laquelle
on est prédisposé
génétiquement, qu’est ce que cela veut
dire ?
Voir
le schéma « ADN, gènes,
allèles »
L’ADN porte les informations nécessaires
à la
constitution et au fonctionnement de tous les êtres vivants.
Chaque espèce animale ou végétale se
construit
grâce aux informations portées sur cet ADN,
présent
de façon identique dans chacune de ses cellules.
L’ADN est donc une molécule
« universelle » que
l’on retrouve chez tous
les êtres vivants mais l’organisation et le nombre
des
gènes est propre à chaque espèce.
On distingue les termes « ADN »
et
« gènes », car
l’ADN est le support,
tandis que le gène est un segment bien
délimité
d’ADN qui porte le code servant à la fabrication
d’un élément bien précis de
l’organisme.
Tout l’ADN n’est pas fait de gènes, il y
a beaucoup
de segments d’ADN
« muets » qui ne servent
à rien.
Chez l’homme il y a environ 30 000 gènes qui sont
disposés sur un ruban d’ADN de 2 mètres
de long, le
tout replié dans le noyau de chacune de nos cellules (on
estimait auparavant ce nombre à 100 000 mais il a
récemment été revu à la
baisse).
Dans l'espèce humaine, nous avons tous le même
nombre de gènes,
disposés
de la même façon sur notre ADN ;
cependant chaque
gène peut se décliner sous plusieurs formes que
l’on appelle
« allèle » ou
« variant allélique »
ou
« variant
génétique » ; par exemple
il existe un gène pour la couleur des yeux qui se
décline
en autant d’allèles qu’il existe de
couleur :
bleu, marron, vert,… Tous nos gènes sont en
double
exemplaire, nous en héritons pour moitié de notre
père et pour moitié de notre mère au
moment de la
fécondation de l’ovocyte par le
spermatozoïde :
nous conserverons ces mêmes gènes toute notre vie
et en
transmettrons la moitié (sélectionnés
au hasard)
à nos enfants.
Chaque espèce animale
ou végétale a donc un nombre et une
disposition des gènes qui lui est propre ; ceci ne
permet les croisements
qu’à
l’intérieur d’une
même espèce.
Ce qui fait que
chaque individu au sein de cette espèce est unique, c'est la
diversité des allèles qui existe pour beaucoup de
gènes.
Certains
allèles de gènes prédisposent
à développer des maladies auto-immunes
dont la polyarthrite rhumatoïde.
On parle de facteurs génétiques de
prédisposition. A ce jour, nous en connaissons quelques uns
que l’on retrouve
plus fréquemment (mais pas obligatoirement) chez les
personnes atteintes de
PR ; on les retrouve également chez des personnes
non atteintes, ce qui indique
qu’ils ne sont pas les seuls responsables du
déclenchement
de la PR.
- le gène HLA : les variants HLA DR1 ou DR4 sont
associés à la PR.
On les retrouve chez 75 % des personnes atteintes de PR mais aussi chez
40 %
de la population générale.
- le gène PTPN22 : un variant est
associé à la PR et au diabète de type
1.
Ce variant semble favoriser l’apparition
d’auto-anticorps dirigés contre des
éléments de l’organisme. On retrouve ce
variant
chez 30 % des personnes atteintes de PR avec facteur
rhumatoïde et
chez environ 20 % de la population générale.
- le gène C5-TRAF1 : un variant est
associé à la PR et à certaines formes
d’arthrites juvéniles.
Il existe très certainement d’autres facteurs génétiques qui ne sont pas encore identifiés aujourd’hui ; il existe des suspicions pour certains, mais d’autres sont très certainement encore totalement méconnus. Globalement, l’ensemble de ces facteurs (connus et méconnus) représente 30 % du risque de développer une PR.
Voir le schéma
"comment se déclenche la PR "
Ces
facteurs de prédisposition sont identifiés en
examinant
l’ADN d’un très grand nombre de
personnes atteintes
de PR et en le comparant à celui de personnes non
atteintes. C’est donc grâce aux malades qui
acceptent de
donner un peu de leur sang (on extrait l’ADN de
n’importe
quelle cellule, dont celles du sang) que l’on peut retrouver
ces
facteurs.
C’est l’une des activités du laboratoire
GenHotel,
le laboratoire de recherche européen pour la polyarthrite
rhumatoïde ; son objectif est de découvrir
les
facteurs génétiques en cause dans la polyarthrite
rhumatoïde pour ouvrir de nouvelles pistes vers un traitement
définitif de cette maladie. Ce laboratoire, soutenu
financièrement par l’AFP, recherche
régulièrement des familles dont un membre est
atteint de
PR afin de disposer de matériel
génétique en
quantité suffisante ; en effet, pour valider
l’existence d’un facteur
génétique, il faut
qu’il soit vérifié chez un nombre
important de
personnes (atteintes et/ou indemnes).
Pour plus d’information sur les recherches du laboratoire
GenHotel, consultez le site www.genhotel.com
et téléchargez la note d’information et
la fiche de
consentement dans la rubrique « 1000
familles ».
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On pense que des facteurs
d’environnement interviennent dans la survenue de la
maladie : en
effet, on constate que dans certaines zones géographiques ou
pays, la
PR est plus ou moins fréquente. Des études
européennes ont mis en
évidence que l’incidence de la PR (le nombre de
nouveaux cas par an)
est généralement plus élevé
en Europe du nord que du sud.
Parmi
les facteurs favorisant
le déclenchement de la PR, on peut
citer les
facteurs suivants, même si ceux-ci ne font pas à
proprement parler
partie de l’environnement :
- les facteurs hormonaux
ont été soupçonnés devant
le fait que cette maladie prédomine chez la
femme en période de ménopause. De plus, il existe
une rémission
fréquente pendant la grossesse, et souvent une
poussée après
l’accouchement. Enfin, les contraceptifs oraux pourraient
peut être
diminuer la sévérité de la PR.
- les facteurs psychologiques
sont parfois retrouvés : dans 20 à 30 %
des cas, on constate que la PR
survient après un événement marquant
comme un deuil ou une séparation.
Cette constatation souligne la relation étroite qui existe
entre
système nerveux et système immunitaire. De la
même manière, de nombreux
polyarthritiques témoignent que les stress quotidiens ou les
événements
de vie éprouvants influent sur leur symptômes et
l’intensité des
poussées.
On peut également
citer quelques facteurs
de risque, identifiés ces
dernières années. Il en existe très
certainement d’autres :
- les fumeurs ont un risque un peu plus
élevé de déclencher une PR que les
non-fumeurs ;
- les personnes qui fabriquent dans leur sang un certain type
d’anticorps
(les anticorps anti peptides citrullinés) ont plus de risque
de souffrir d’une PR que les autres. En effet, ces anticorps
qui servent aujourd’hui au diagnostic
de
la PR se retrouvent chez des gens qui ne sont pas atteints ;
cela
ne veut pas dire qu’ils déclencheront un jour une
PR, la
présence de ces anticorps ne constitue qu’un
facteur de
risque.
A l’inverse, il existe des facteurs de protection,
notamment
hormonaux chez la femme. On a cité les contraceptifs oraux
qui pourraient diminuer la
sévérité de la PR,
l’allaitement long (supérieur ou égal
à 13 mois) semble réduire le risque de survenue
de la PR.
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La
théorie hygiéniste… sommes-nous trop
propres ?
Les
théories
hygiénistes sont au départ un ensemble de
doctrines et de
pratiques conseillées au cours du XIXème
Siècle,
visant à améliorer la santé de
l’homme ; on peut y mettre la création
des
égouts, le ramassage des ordures, les conseils
d’hygiène corporelle, la vaccination…
L’amélioration de l’hygiène a
permis à
cette époque un allongement tout à fait
significatif de
l’espérance de vie.
Aujourd’hui cependant, on pense qu’un
excès
d’hygiène, associé à
l’arrivée
d’un grand nombre de nouveaux allergènes a
déstabilisé notre système immunitaire
qui
n’a pas réussi à s’adapter
aux profondes
modifications de notre environnement, occasionnant des pathologies
comme l’allergie ou les maladies auto-immunes. En effet, le
système immunitaire avait l’habitude de lutter
contre les
microbes et les virus ; l’utilisation des vaccins et
le
recours aux antibiotiques a diminué le nombre
d’infections. Notre système immunitaire
s’est donc
transformé et s’est mis à lutter contre
des
éléments apparemment inoffensifs (pollens,
acariens,…) ou bien contre des
éléments de son
propre organisme.
Le
gradient « Nord-Sud »
observé dans la
prévalence des maladies auto-immunes illustre en partie
cette
théorie : il existe une réelle
différence
dans la fréquence de ces maladies entre les pays occidentaux
et
les pays en voie de développement. Elles sont en effet
beaucoup
plus fréquentes en Europe, aux Etats-Unis, dans tous les
pays
où il n’y a quasiment plus de maladies
infectieuses. A
l’inverse, en Afrique où les gens meurent encore
du
paludisme ou d’autres maladies infectieuses, il n’y
a
pratiquement pas de maladies auto-immunes ; leur
système
immunitaire est trop occupé à lutter contre les
agents
infectieux extérieurs pour s’attaquer aux
constituants de
leur organisme. Le système immunitaire commence en effet par
se
débarrasser des dangers les plus
sévères et les
plus immédiats afin de maintenir la personne en vie.
La fréquence des maladies auto-immunes est donc inversement
proportionnelle à celle des maladies infectieuses. Cela se
vérifie dans la géographie mondiale, entre le
Nord et le
Sud, mais également dans l’histoire :
avant les
vaccins et la médecine moderne, il y avait des maladies
infectieuses et pas de maladies auto-immunes, maintenant
c’est
l’inverse.
La question des vaccins
La question de savoir si l’on peut déclencher une
PR suite
à une vaccination est actuellement très
controversée. Il existe plusieurs observations de personnes
ayant débuté une polyarthrite rhumatoïde
après une vaccination, notamment après
vaccination contre
l’hépatite B. Certaines de ces observations sont
très douteuses. En revanche, d’autres sont
troublantes.
Une étude anglaise a par ailleurs
suggéré que
l’on retrouvait plus fréquemment une notion de
vaccination
dans les semaines précédent le
déclenchement
d’un rhumatisme inflammatoire. D’autres
études américaines ont également
rapporté
une
augmentation du risque de survenue d’arthrite chronique
après vaccination contre la rubéole et
l’hépatite B. Toutefois, ces arthrites
étaient loin
de toutes correspondre à des polyarthrites
rhumatoïdes.
Si l’on revient à la polyarthrite
rhumatoïde, et si
l’on s’intéresse plus
particulièrement au
vaccin contre l’hépatite B, qui a
été le
plus étudié, plusieurs études
épidémiologiques n’ont pas
retrouvé
d’augmentation du risque lié à
l’utilisation
du vaccin. Il existe donc une discordance entre d’un
côté les observations très
« troublantes », d’un
autre
côté les études aux
résultats
négatifs. Il faut cependant savoir que les études
épidémiologiques ne permettent pas
d’écarter
formellement le risque. Simplement, elles nous apprennent que si ce
risque existe, il est très faible, en tout cas beaucoup plus
faible que ce qui a été décrit dans le
presse
à une certaine époque.
Extrait de
l’article
« Vaccin et polyarthrite
rhumatoïde » du Pr
jean-Francis Maillefert, paru dans le Polyarthrite Infos N°67
– Juin 2007
Voir
aussi la synthèse « Vaccination
anti-hépatite B et polyarthrite
rhumatoïde » du
comité consultatif mondial sur la
sécurité des
vaccins de l’OMS.
Le
tabac, quel impact réel ?
Plusieurs
indices concourent aujourd’hui à relier le
tabagisme et la
polyarthrite rhumatoïde. Mais comment expliquer ce
rôle
néfaste de la cigarette sur l’apparition de la
maladie et
de ses complications ?
Une analyse des études publiées sur le sujet
entre 1966
et 2005 témoigne d’une augmentation moyenne du
risque de
développer une PR de 31% pour les femmes et de 83 % pour les
hommes lorsqu’ils sont fumeurs ; même si
le risque
semble considérablement augmenté par le
tabagisme, il
reste cependant très faible. On sait également
que les
polyarthritiques fumeurs ont une maladie plus
sévère et
plus difficile à contrôler.
Les dernières études établissent un
lien entre le
tabagisme et la présence d’anticorps anti-CCP,
actuellement le marqueur le plus spécifique de la
polyarthrite
rhumatoïde ; ces anticorps sont dirigés
contre des
protéines ayant subi une transformation les rendant
anormales
(elles sont
« citrullinées ». On
pense
actuellement que cette transformation peut être le
résultat d’une agression comme le tabac. Chez la
grande
majorité des personnes, le système immunitaire ne
va pas
réagir à la présence de ces
protéines ; mais chez d’autres
présentant un
terrain génétique prédisposant, elles
déclenchent une réaction immunitaire à
l’origine de la polyarthrite rhumatoïde.
Pour aller un peu plus loin, une équipe française
a
même identifié les groupes qui peuvent
être victimes
de l’effet du tabac sur l’apparition et la
sévérité de la PR : certains
sous groupes
(nommés « *04, *01 et
*10 ») des porteurs
du variant HLA-DRB1. Ces résultats ont
été
présentés au dernier congrès de
l’ACR
(American College of Rheumatology) fin 2008.
Ces recherches, outre le fait de donner une bonne occasion aux
rhumatologues de vous conseiller l’arrêt du tabac,
pourraient aider à expliquer les mécanismes
physiopathologiques de la maladie.
L’élévation des auto-anticorps anti-CCP
précède souvent l’apparition des
symptômes
articulaires de la PR, mais le site anatomique où ces
anticorps
sont produits initialement reste encore inconnu. En se basant sur la
fréquence de l’association du tabagisme
à la PR et
sur le fait qu’une pneumopathie est parfois
associée au
diagnostic de PR, des chercheurs ont émis
l’hypothèse que le poumon pourrait être
le site de
ces désordres immunitaires. Des études sont en
cours, en
observant des populations à risque de PR mais non malades
(antécédents familiaux de PR +
présence
d’anticorps anti-CCP) et en les comparant à une
population
témoin appariée (c’est à
dire identique)
pour l’âge, le sexe et le statut tabagique mais non
prédisposé à la PR. On retrouve chez
les sujets
prédisposés des anomalies des voies
respiratoires,
même chez les non fumeurs, et avant l’apparition
d’éventuels signes de PR. Les auteurs
mènent
actuellement une étude recherchant une éventuelle
citrullination des protéines dans le liquide provenant des
alvéoles pulmonaires de ce type de sujets à
risque.
Les études de cohorte permettent ainsi
d’identifier des
facteurs favorisant ou au contraire protecteurs de certaines maladies
chroniques ; comme souvent, on confirme le rôle
« nocif » de substances comme le
tabac, mais il y
a des exceptions !
Si le rôle (toutefois modeste) du tabac dans le
déclenchement de la PR commence à être
bien connu,
on vient de découvrir qu’à
l’inverse,
l’alcool semblerait être un facteur protecteur.
C’est
ce que suggère une étude
réalisée par
l’équipe scandinave qui avait travaillé
il y a
quelques années sur le rôle du tabac. Cette
étude
montre une diminution significative du risque de PR chez les
consommateurs d’alcool et ce d’autant plus que la
consommation est élevée (relation
dose-dépendante). La réduction du risque
rapporté
dans cette étude, allait jusqu’à 40
à 50 %
dans le groupe des plus gros consommateurs comparativement aux plus
faibles consommateurs. De plus, l’alcool réduirait
le
risque lié au tabagisme chez les personnes
prédisposées ayant des anticorps anti-CCP. Bien
que les
mécanismes ne soient pas encore
élucidés, les
auteurs suggèrent que
l’immunodépression induite
par l’alcool pourrait expliquer ces résultats.
La
polyarthrite rhumatoïde est donc une maladie plurifactorielle,
c’est à dire que plusieurs
phénomènes
doivent se conjuguer pour qu’elle se déclenche.
Aucun des
facteurs cités ci-dessus (qu’ils soient
génétiques ou environnementaux) ne peuvent
à eux seuls
déclencher la maladie.
C’est très certainement l’association de
plusieurs
d’entre eux qui est responsable du déclenchement
de cette
pathologie.